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填补国内空白!重组人凝血因子Ⅷ和重组人凝血因子Ⅸ临床试验技术指导原则发布
时间:2019-06-12    点击:43    来源: 国家药监局

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【九泰药械讯】为规范和指导重组人凝血因子Ⅷ和重组人凝血因子Ⅸ制品临床试验的实施,促进该类制品的良性发展,国家药品监督管理局组织制定了《重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则》和《重组人凝血因子Ⅸ临床试验技术指导原则》(见附件1和附件2),现予发布。


  特此通告。


  附件:1.重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则

  2.重组人凝血因子Ⅸ临床试验技术指导原则

  3.《重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则》和《重组人凝血因子Ⅸ临床试验技术指导原则》起草说明


国家药监局

2019年6月4日


附件3:《重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则》《重组人凝血因子Ⅸ临床试验技术指导原则》起草说明


  一、背景


  血友病是一种凝血因子缺乏的遗传性疾病,目前主要的治疗手段为相应因子的替代治疗,已上市产品主要是血源性凝血因子和基因重组类凝血因子。随着更多血友病患者趋向选择预防性治疗,凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的需求量也相应增加。与血源性凝血因子相比,重组产品无原料血浆的限制,并可降低病毒感染的风险。目前国内多家企业正在积极进行重组人凝血因子Ⅷ制品的研发和申报,同时国外多家企业也申报了重组人凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的进口注册。


  针对重组人凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的临床试验,国内尚无相关指导原则进行规范指导,药审中心于2017年启动了《重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则》、《重组人凝血因子Ⅸ临床试验技术指导原则》的起草。在结合国内现有技术指导原则和有关法律法规、并充分借鉴先进国家和地区的相关技术指导原则和技术要求的基础上,梳理、研究和总结了重组人凝血因子Ⅷ和重组人凝血因子Ⅸ临床试验和评价中的共性问题和基本要求,形成了本指导原则初稿,并于2017年11月30日召开专家会对初稿内容进行了讨论。会后形成的征求意见稿于2018年4月19日至2018年5月18日期间在药审中心网站上广泛征求意见,共收到有效反馈意见89条。2018年9月20日,药审中心组织召开专家会对反馈意见的相关内容进行了讨论,形成了本指导原则定稿。


  两个指导原则的目的是为了更好地规范、引导重组人凝血因子Ⅷ和重组人凝血因子Ⅸ制品临床试验的实施,促进该类制品的良性发展。指导原则分为前言、适用范围、研究概述、上市前研究、上市后研究、生产工艺变更制品的研究和风险管理计划七个方面。需要指出的是,本指导原则是根据国内外以往重组人凝血因子Ⅷ和重组人凝血因子Ⅸ的临床研究结果和经验而提出的有关临床研究中的建议和应注意的问题。论及的内容可能无法涵盖临床研究的所有方面,对于实际应用中的特定制品和特定问题,应视具体情况具体研究决定。本指导原则亦将随科学技术发展和经验积累而逐步完善。


  二、反馈信息情况


  2018年4月19日至2018年5月18日征求意见期间,共收到反馈意见6份,其中,个人1份,企业5份。整理出有效反馈意见共计89条,其中涉及重组人凝血因子Ⅷ指导原则意见63条,涉及重组人凝血因子Ⅸ指导原则意见26条。


  反馈意见主要包括以下内容:指导原则的适用范围是否应包含血源性凝血因子、未经治疗患者(Previous Untreated Patients, PUPs)人群临床试验要求、经治疗患者(Previous Treated Patients, PTPs)暴露日的要求、不同人群上市前后的样本量要求、安全有效性研究与PK研究的研究程序、手术患者的纳入、抑制物不良反应报告等问题。


  三、修订说明


  (一)指导原则的适用范围


  鉴于血源性凝血因子与重组凝血因子的来源、工艺等均有较大差异,因此本指导原则集中于重组产品。血源性凝血因子的要求可在参照2016年专家会讨论结果的基础上,增加PK/PD试验的要求,即,血源性凝血因子Ⅷ的安全有效性研究要求至少50例单臂试验,包括12例PK/PD试验,血源性凝血因子Ⅸ的安全有效性研究要求30例单臂试验,包括12例PK/PD试验。


  (二)PUPs人群临床试验要求


  PUPs人群的临床研究可在重组凝血因子上市后再进行,其中,样本量要求:重组人凝血因子Ⅷ可评价病例至少30例,重组人凝血因子Ⅸ可评价病例至少20例。


  (三)PTPs暴露日收集


  PTPs基线暴露日采用≥150EDs的标准(<6岁患者要求≥50EDs),受试者是否满足PTPs定义须经研究者确认,不认可患者主诉和确诊/治疗年限。


  (四)安全有效性研究与PK研究的研究程序


  建议首先开展单次给药的PK 研究,且最好设置≥2个剂量组,以了解产品的药代动力学特征和初步安全性。单次PK试验完成后可考虑开展按需和预防性治疗研究,重复给药的PK试验可考虑在预防性治疗研究中开展。按需治疗和预防性治疗的安全有效性研究不需要等待完成给药3-6个月的重复PK试验后再开展。


  (五)手术患者的纳入


  考虑到受试者的安全性,建议仅纳入择期手术患者考察凝血因子的有效性和安全性。


  (六)抑制物不良反应报告


  所有类型的抑制物均需报告SAE,并需在临床试验方案中明确出现抑制物的后续处置方案。


  (七)儿童患者(<12岁)试验


  儿童试验应在≥12岁受试者中获得部分数据后开展。考虑到儿童受试者的依从性,可适当减少其PK试验中的采血点。研究者可考虑在预防性治疗临床试验中,进行儿童重复给药的PK研究。儿童受试者中的临床试验应按照年龄分为两组:<6岁组;≥6岁且<12岁组(重组凝血因子IX可不分年龄亚组)。


  另外对指导原则中前后文一致、措辞及语序问题进行了部分修改,详见两个指导原则中的具体内容。


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